Archive for Mai 2014

Carcinomul bazocelular vulvar-aspecte histologice-lb engleza

Similar to cutaneous basal cell carcinoma.

Epidemiology

2-8% of all vulvar malignancies
Usually women >60 years of age 
Mean age at diagnosis: 70 years (range 20-96 years)
Development of  BCC correlates to ultraviolet light exposure, but non sun exposed areas can also develop BCC
Caucasian women are affected more than those with pigmented skin
Sites
Tumors usually arise from cutaneous surface, but rarely affect mucosal epithelia of vulva
Pathophysiology
Chronic vulvar irritation (e.g. long term use of diapers) appears to be the most important contributing factor
Other proposed factors: ionizing radiation, arsenic, chronic inflammation, hamartomas, immune deficiency
Molecular alterations:
Activation of the Hedgehog signaling pathway leading to overexpression of GLI1 or GLI2 gene products
Loss of function mutations of PTCH1 or PTCH2 (My Cancer Genome – BCC)
Activating mutations of SMO
p53 mutations identified in many cases
Not related to HPV
Clinical features
Slow growing, painless lesion that may ulcerate
Itching, discomfort, bleeding, mass or swelling, ulcer and pain
Younger women (< 50 years) may not have many symptoms
Often mimics eczema, psoriasis or other inflammatory dermatoses that do not respond to standard therapies
Diagnosis of vulvar BCC almost never made at clinical examination

Gross description: Vegetating, ulcerated, pedunculated, infiltrative, nodular or pigmented lesions.

Micro description
Histologic examination is essential for diagnosis.
Features are similar to BCC elsewhere.
Proliferation of nests of small basal cells with high nuclear to cytoplasmic ratio, peripheral palisading and no obvious intercellular bridges.
Epidermal connection can often be identified.
Mitotic figures and apoptosis are frequently seen within the same nest
The surrounding stroma is loose and mucin-rich (hyaluronic acid), leading to retraction artifacts due to mucin shrinkage during tissue processing.
Presence of perineural infiltration and lymphovascular space involvement should be documented.
A wide variety of histologic types have been described; the following patterns are also clinically significant for management and prognosis:
Nodular/ulcerative
Diffuse (infiltrating, micronodular and morpheaform)
Superficial (multifocal)
Pigmented
Fibroepithelioma of Pinkus

IMAGINI

Atentie!! Din cauza copyright-ului am pus linkurile incomplete. Ca sa vedeti imaginile lipiti in fata linkului www. sau selectati linkul, click dreapta, go to.

flickr.com/photos/40764007@N08/13267198495/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267347193/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267540644/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267344753/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267537444/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267188795/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267533724/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/13267336243/in/photostream/

Adenoid differentiation

ijpmonline.org/viewimage.asp?img=IndianJPatholMicrobiol_2012_55_4_583_107835_f2.jpg

Basophilic nodules with peripheral palisading

escholarship.org/uc/item/5hp4g829/2.jpg

Nodular BCC

http://www.medicaljournals.se/acta/content/?doi=10.2340/00015555-0566&html=1

Dermal tumor mases

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2763753/figure/F0002/

Infundibulocystic BCC

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3430110/figure/fig03/

With Paget’s disease

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3430110/figure/fig01/

Diffuse bcl2+

ijpmonline.org/viewimage.asp?img=IndianJPatholMicrobiol_2012_55_4_583_107835_f3.jpg

Differential diagnosis

  • Clinical differential diagnosis:

Bowen’s disease
Contact dermatitis
Lichen sclerosus
Lichen simplex chronicus
Melanoma
Paget’s disease
Psoriasis

  • Histological differential diagnosis:

Adnexal tumors including desmoplastic trichoepithelioma
Trichoblastoma

Carcinomul glandei Bartholin-aspecte histologice

Dr. Priya Nagarajan, M.D., Ph.D. (cercetator dermatopatologie Ohio State University)

TRADUCERE DIN LB ENGLEZA

Descriere microscopica a Carcinomului glandei Bartholin:

Aspectul histologic al carcinoamelor variaza in functie de zona de origine:

  • Carcinomul scuamos si adenocarcinomul sint cele mai comune tumori maligne cu punct de pornire in glanda Bartholin (~40% fiecare tip), urmate de carcinomul adenoid chistic (~15%)
  • Alte tipuri histologice (~5%) includ:
    • Carcinomul cu celule de tranzitie, carcinomul adenoscuamos, carcinomul slab diferentiat, carcinomul epitelial/mioepitelial de grad scazut, sarcomul, melanomul si carcinomul cu celule clare
  • Carcinom scuamos:
    • De obicei apare din orificiul ductului vestibular sau dintr-o zona de tranzitie
    • Virusul papilomatos uman a fost identificat ca un factor major in carcinogeneza
    • De obicei bine diferentiat, compus din celule poligonale eozinofile keratinizate cu punti intercelulare
    • In tumorile bine diferentiate se observa frecvent perle de keratina
  • Adenocarcinomul:
    • Apare de obicei in zone de tranzitie sau din acini mucosi
    • Compus din celule columnare sau cuboidale cu acumulare de mucina intracelular
    • Pot fi prezente de asemenea acumulari de mucina extravazata
  • Carcinom adenoid chistic
    • Poate avea originea in celulele mioepiteliale
    • De obicei celulele tumorale au grad citologic scazut si sint aranjate intr-un model cribriform (spaţii chistice mici între celulele tumorale, cu aspect “ciuruit”), iar pseudo-lumenii sint umpluti cu mucina sau membrana bazala hialinizata (?)
    • Din cauza tendintei de invazie perineurala extensiva, carcinomul adenoid chistic da frecvente recurente locale

TEXTUL ORIGINAL IN LB ENGLEZA

 Micro description of Bartholin’s gland Carcinoma:

Histology of the carcinoma varies based on site of origin:

  • Squamous cell carcinomas (SCC) and adenocarcinomas are the most common malignant tumors arising from the Bartholin’s gland (~40% each), followed by adenoid cystic carcinoma (ACC, ~15%)
  • Other histological types (~5%) include:
    • Transitional cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, poorly differentiated carcinoma, low grade epithelial- myoepithelial carcinoma, sarcoma, melanoma, and clear cell carcinoma
  • Squamous cell carcinoma:
    • Usually arises from vestibular duct orifice or at transition zone
    • Human papilloma virus infection has been identified as a major contributing factor in its carcinogenesis
    • Usually well differentiated, composed of polygonal eosinophilic, keratinizing cells with intercellular bridges
    • Keratin pearls are frequently noted in well differentiated tumors
  • Adenocarcinoma:
    • Frequently arises at transition zone or from mucin producing acini
    • Composed of columnar to cuboidal cells containing intracellular mucin
    • Pools of extravasated mucin may also be present
  • Adenoid cystic carcinoma:
    • May originate from myoepithelial cells
    • Tumor cells usually have low cytologic grade and are arranged in a cribriform pattern, and the (pseudo) lumens are filled with mucin or hyalinized basement membrane material
    • Because of its tendency for extensive perineural invasion, ACC is associated with frequent local recurrence”

IMAGINI CARCINOM GLANDA BARTHOLIN

Atentie!! Din cauza legii copyright-ului am postat toate linkurile incomplete.

Ca sa le accesati lipiti in fata linkurilor http://www.

(sau selectati, click dreapta si ”go to”-merge si asa)

Carcinom chistic adenoid

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3862213/figure/f0015/

(A: The mass had a lobular structure and showed infiltrative proliferation (Hematoxylin & Eosin staining × 20). B: The tumor cells were relatively homogeneous, small and circular to oval in shape containing a nucleus with densely stained chromatin. The nucleus-to-cytoplasm ratio was high (Hematoxylin & Eosin staining × 200). C: The tumor cells proliferated in an alveolar pattern, forming many large and small pseudocysts, with mucus-filled lumens, and showed a cribriform pattern (Hematoxylin & Eosin staining × 100). D: The tumor cells showed infiltrative proliferation into the surrounding soft tissue. No perineural infiltration, considered to be characteristic of Bartholin’s tumors, was detected (Hematoxylin & Eosin staining × 40).)

pathologyoutlines.com/caseofweek/case172image1.jpg

pathologyoutlines.com/caseofweek/case172image2.jpg

pathologyoutlines.com/caseofweek/case172image3.jpg

pathologyoutlines.com/caseofweek/case172image4.jpg

pathologyoutlines.com/caseofweek/case172image5.jpg

Adenocarcinom: 

  • Adenocarcinom mucinos bine diferentiat

a.) jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F2/graphic-2.large.jpg

b.) jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F2/graphic-3.large.jpg

Microscopic findings by H&E staining. A well-differentiated mucinous adenocarcinoma is shown. The squamous mucosal surface was partially broken by the tumor which extended from the submucosal tissue [(a), ×45]. The tumor cells had abundant cytoplasm and prejudiced nuclei floated loosely or fence-like in a mucinous lake. Formation of cancer lumen was poor. Some of the tumor cells had crescent-shaped nuclei, the so-called signet ring-type cells [(b), ×225]

jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F3.large.jpg

(Immunohistochemical expression of CA19-9. CA19-9 was focally expressed both in the cytoplasm and on the cell membrane of tumor cells (×400).)

jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F4.large.jpg

(The expression of CEA was present in the cytoplasm of almost all the tumor cells (×400).)

jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F5.large.jpg

(p53 protein expressed in the nuclei of the tumor cells (×400). Signet ring-type tumor cells were positive for p53 staining.)

jjco.oxfordjournals.org/content/31/5/226/F6.large.jpg

(MIB-1 antigen expressed in the nuclei of the tumor cells (×400). Signet ring-type tumor cells were negative for MIB-1 staining.)

  • Adenocarcinom apocrin

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3804815/figure/fig001/

(A) Unremarkable epidermis with tumor bulk in dermis 40×; B) Abundant mitotic activity and focal necrosis 100×; C) CEA 100×; D) CK7 100×; E) EMA 100×; F) GCDFP 100×.)

Carcinom scuamos

flickr.com/photos/40764007@N08/12908234553/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908574854/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908154785/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908582484/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908149805/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908246143/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908158215/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908243513/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908162105/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908253013/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908249983/in/photostream/

flickr.com/photos/40764007@N08/12908164725/

Imagini microscop electronic

ijpmonline.org/viewimage.asp?img=IndianJPatholMicrobiol_2010_53_1_171_59221_u1.jpg

(adenosquamous variant of bartholin gland carcinoma showing nests of tumor cells undergoing central comedo-necrosis (H and E; x 100))

ijpmonline.org/viewimage.asp?img=IndianJPatholMicrobiol_2010_53_1_171_59221_u2.jpg

(dark and light secretory granules characteristi c of bartholin gland (TEM; x 5000)

Cancerul vulvar-aspecte clinice

 Aceste informatii sint destinate personalului medical. Ele nu trebuie sa inlocuiasca consultatia medicului!!

This information is intended for physicians and related personnel. This website should not be used as a substitute for the advice of a licensed physician!!

 

Ginecologia-Stamatian şi colaboratorii

”Cancerul vulvar are o incidenţă de 3/100 000 de femei pe an. Etiologia este necunoscută. Unele cancere vulvare conţin antigeni virali HPV dar nu se cunoaşte cu certitudine rolul acestei infecţii în declanşarea bolii.

Histologic

Intâlnim două forme:

– carcinom scuoamos 85%;

– melanom 5%.

Clinic

Cel mai frecvent se întâlneşte la femei peste 60 de ani, care se prezintă pentru iritaţie şi prurit vulvar, masă tumorala vulvara şi/sau sângerare vulvară. In general diagnosticul este tardiv, în marea majoritate a cazurilor din cauza neprezentarii bolnavelor la consult, dar şi prin nerecunoaşterea bolii de către medic. Orice formaţiune vulvară trebuie biopsiata.

In genereal afecţiunea evoluează cu invadare limfatică precoce, însă lipsa ganglionilor nu garantează lipsa invaziei limfatice.

Stadializare

  • Stadiul Tis 0 carcinom preinvaziv (in situ ) – nu sunt semne de tu. primară
  • Tis I tumoră limitată la vulvă, diam. < 2cm
  • Tis II tumoră limitată la vulvă, diam. > 2cm
  • Tis III orice tumoră care invadează vaginul + orificiul anal + uretra
  • Tis IV invadează uretra superioară, vezica, rectul, pereţii pelvieni
  • M diseminare la organele abdominale, metastaze la distanţă.

Tratamentul este chirurgical şi constă în vulvectomie totală radicală, însoţită de limfadenectomie inghinală şi iliaca externă. Supravieţuirea la 5 ani este este de 70%. Radioterapia în general se utilizează după limfadenectomie inghino femurală.”

Dr Greg Robertson, Gynaecological Oncologist, Royal Hospital for Women and St George Hospital; Sydney;

Jonathan Carter, Prof of Gynaecological Oncology, The University of Sydney;

”Cancer of the vulva can start in any part of the external female sex organs. The most common areas for cancer to develop are the labia minora, the inner edges of the labia majora and the perineum. Less often, vulvar cancer may involve the clitoris. It can also begin in or spread to the Bartholin’s glands.

There are several types of vulvar cancer:

  • Squamous cell carcinoma – The most common type, making up about 90% of all cases. It affects the skin cells of the vulva.
  • Vulvar melanoma – A type of skin cancer that develops from the cells that give the skin its colour. About 2% to 4% of vulvar cancers are melanoma.
  • Adenocarcinoma – Cancer that begins in the glandular cells lining the skin of the vulva.
  • Verrucous carcinoma – Slow-growing cancer that looks like a large wart.

Sarcomas – Cancers that develop from tissue cells, including muscle, fat under the skin and connective tissue. Sarcomas tend to grow faster than other types of vulvar cancer.

There are often no obvious symptoms of vulvar cancer. However, you may have one or more of the following symptoms:

  • bloody, pussy or smelly vaginal discharge not related to your menstrual period
  • itching, burning and soreness or pain in the vulva
  • a lump, sore, swelling or wart-like growth on the vulva
  • thickened, raised, red, white or dark brown skin patches
  • a mole on the vulva that changes shape or colour.

Each year, about 280 Australian women are diagnosed with vulvar cancer. It usually affects post-menopausal women between the ages of 55 and 75, but it can sometimes occur in younger or older women.

The exact cause of vulvar cancer is unknown, but there are some factors known to increase the risk of developing it:

Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) – This is a pre-cancerous condition of the vulva. The skin of the vulva changes and may itch, burn or feel sore. VIN may disappear without treatment, but it can sometimes become cancerous. About one in three women who develop vulvar cancer has VIN.

Human papillomavirus (HPV) – Sometimes known as the wart virus, HPV is a sexually transmitted infection that can cause women to develop VIN. Although having HPV increases the risk of vulvar cancer, most women with HPV don’t develop it.

Other skin conditions – Non-cancerous (benign) skin conditions such as vulvar lichen sclerosus, vulvar lichen planus and extramammary Paget’s disease can cause itching and soreness, and after many years, may develop into cancer.

Smoking – Cigarette smoking increases the risk of developing VIN and cancer of the vulva. This may be because smoking can make the immune system work less effectively.”

Universitatea de Medicina si Farmacie Iasi-Suporturi de Curs-Oncologie

”HISTOLOGIE
Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezintă >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar restul sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase, sarcoame şi alte tumori rare.

Carcinoamele in situ
Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelială vulvară, VIN) se clasifică în 3 grade, prin analogie cu neoplazia intraepitelială cervicală:
• VIN I – alterări citologice atipice în 1/3 inferioară a grosimii epiteliului vulvar
• VIN II – extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului
• VIN III – corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se subîmpart în 2 tipuri: bowenoid (corelat cu infecţia cu HPV, frecvent la femeile tinere) şi bazaloid.
Prezintă o evoluţie lentă şi localizată, survenind la vârste de peste 50 ani.
În majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate în zonele fără piele (faţa internă şi externă a labiilor mici, şanţul interlabial, clitoris şi vestibul).

Simptomatologia VIN este redusă; numai în unele cazuri se pot înregistra prurit, vulvodinie şi senzaţie de arsură.
Sub acest termen sunt reunite 5 entităţi histologice:
• boala Bowen − leziune albicioasă, superficială, eczematoidă
− 10-15% din cazuri – aspect de papuloză bowenoidă (leziuni papilare pigmentare, maro, ce interesează pielea
superficială) .
• eritroplazia Queyrat − leziune (maculă) roşu închis, cu suprafaţă neregulată, cu aspect punctiform la vulvoscopie
• boala Paget − placard infiltrativ unic de culoare roşie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid), localizat la nivelul pliurilor
labiei mari, indolor, pruriginos, cu creştere lentă
− echivalentul morfologic al bolii Paget a sânului
− asociată frecvent (25%) unui carcinom invaziv
• carcinomul in situ ,,simplu”
• melanomul malign in situ
Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelială vulvară de grad III (VIN III), în timp ce ultimele 2 sunt entităţi distincte .

Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv)
Leziune singulară de 2 cm în diametrul maxim, cu o profunzime de invazie ≤1 mm.

Carcinoamele invazive
Se disting 4 tipuri histopatologice:
• carcinoamele spinocelulare (90%) − leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic.
− carcinomul verucos (variantă rară, de joasă malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei la vârste mai tinere) –
aspect de tumoră conopidiformă, albicioasă [3,5].
• carcinoamele bazocelulare (3%) − leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au evoluţie lentă, fără diseminare pe cale limfatică.
• adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%) − prezintă iniţial un caracter încapsulat.
• carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) .

DIAGNOSTIC
Diagnosticul este dificil datorită confuziei cu multiple circumstanţe benigne.

Conduita diagnostică în faţa unei leziuni vulvare poate fi:
• inspecţia atentă a regiunii vulvare şi ganglionilor inghinali
• măsurarea leziunii şi a adenopatiilor regionale
• vulvuscopia şi observaţia colposcopică
• biopsia unică/ multiplă a leziunilor .
Biopsia multiplă este recomandată datorită posibilităţii coexistenţei leziunilor multiple vulvare; biopsia unică este suficientă în tumorile exofitice.
Citologia este de utilitate redusă, cu rol diagnostic numai în leziunile ulcerate.
În cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse şi nespecifice; pacienta poate prezenta 2 tipuri de leziuni:
• ulceraţie indurată, bine delimitată, ≤ 2 cm, mobilă pe planurile subjacente
• leziune exofitică, polipoidă/conopidiformă, friabilă, exulcerată, sângerând la atingere
Toate leziunile vulvare se însoţesc de prurit persistent (frecvent), jenă dureroasă (rar, deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creşterea de volum a tumorii) şi senzaţie de arsură. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia vârstnică, prin asocierea frecventăcu scleroza licheniformă, diverse micoze, vaginite (Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
• vârsta pacientei (postmenopauză)
• leziune ulcerată sau infiltrativă (asociată cu prurit şi durere, cu evoluţie lentă), uneori
leziune vegetantă; adenopatie inghinală (inflamatorie sau metastatică)
• leucoree abundentă, scurgere sero-sangvinolentă, secreţii fetide (suprainfecţii)
• hemoragii (rare, în cazul eroziunii peretelui unui vas)
• disurie sau tulburări de defecaţie .

EVOLUŢIE
Cancerul vulvar se extinde iniţial direct (la vagin, uretră, perineu şi rect). Riscul invaziei laterale şi cel de diseminare metastatică la ganglionii inghinali/ femurali creşte direct proporţional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatică se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/paraaortice sunt rare în absenţa invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidenţa metastazelor inghinale variază de la 10% la pacientele în stadiul I până la 89% la cele în stadiul IV de boală. Diseminarea hematogenă este în general tardivă (asociată cu invazia masivă ganglionară
şi/sau recidiva tumorală).

CARCINOAMELE BAZOCELULARE
• CBC vulvare prezintă o istorie naturală similară cu cele cu localizare cutanată.
• Tratamentul recomandat este excizia locală largă, cu margini de rezecţie în ţesut sănătos probate histologic.

MELANOMUL VULVAR
• Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia în postmenopauză. Cele mai frecvent sunt afectate labiile mici şi clitorisul.
• Orice leziune pigmentată localizată pe mucoasa vulvară trebuie biopsiată pentru a îndepărta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca leziune pigmentată, astfel încât biopsia este esenţială în planul de tratament.
• Stadializarea şi tratamentul melanomului vulvar urmează indicaţiile formulate pentru melanomul mucoaselor mai curând decât cele pentru CSC vulvare. − Leziuni profunde: vulvectomie radicală cu limfadenectomie inghinală şi pelvină
− Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecţie de 2 cm (invazie în profunzime <7 mm), respectiv până la 3-4 cm
(invazie în profunzime ≥ 7 mm) .

ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN
• Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignităţile vulvare), al căror vârf de incidenţă este la femeile cu vârste > 60 ani. Prezenţa glandelor Bartholin de volum crescut la femeia în postmenopauză necesită evaluarea suspiciunii de malignitate.
• Tratamentul include vulvectomia radicală cu margini largi de rezecţie şi limfadenectomia inghinală .

CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE
• Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lentă şi recidive frecvente.
• Se recomandă excizia largă cu limfadenectomie inghinală homolaterală .”

Melanomul malign cutanat, cap.2-Autor: Dr Doina Radulescu, Iasi, 1996

CAPITOLUL 2

CLASIFICĂRI MODERNE ALE MELANOAMELOR

Sub denumirea de melanoame sunt reunite tumorile benigne şi maligne ale căror celule contin pigment melanic şi a căror distributie corespunde teritoriilor care normal contin acest pigment (piele, globul ocular, leptomeninge). Se mai intâlnesc tumori melanice şi cu alte localizări: cavitatea bucală, esofag, col uterin.

Nevii sunt tumori melanice benigne unice sau multiple, cu localizare cutanată care se formează pe seama melanocitelor epidermului sau ale dermului. Ei au dimensiuni variate de la câtiva milimetri la câtiva centimetri. Apar sub formă de leziuni plane, verucoase sau polipoide. Pot prezenta variatii în ceea ce priveşte intensitatea pigmentării de la negru-brun la acromic.

S-au formulat numeroase clasificări cu privire la tipul histologic şi respectiv la potentialul de malignizare al nevilor.

Traub şi Keil (184) impart nevii celulari in: nevi intraepidermali, nevi intra­dermali; nevi de jonctiune, nevi compuşi şi nevi albaştri. Allen (5) „imparte nevii în nevi jonctionali, nevi intradermali şi nevi micşti. Becker (17) elaborează următoarea clasificare: nevi tip A (intraepidermali, jonctionali), nevi tip B (in­tradermali) şi nevi tip C (compuşi). Davis şi Heeron (42) clasifică nevii in: nev comun (jonctional, compus, intradermal), nev albastru, nevul Spitz, lentigo, pata melanotică a lui Hutchinson şi melanoza premalignă. Lever (118) grupează nevii în următoarele categorii: nevi nevocelulari (nevi jonctionali, nevi compuşi, nevi intradetmali, nevi cu celule balonizate, nevul Sutton, melanomul juvenil şi nevul pigmentar gigant), nevi compuşi din melanocite de origine epidermală (lentigo, melanoza circumscrisă preblastomatoasă) şi nevi derivati din melano­citele dermului (pata mongoliană, nevul Ota, nevul albastru şi nevul albastru celular).

Clasificarea histologică internatională a tumorilor sistemului pigmentar este recomandată pentru adoptarea unei terminologii şi a unei clasificări uniforme.

Din punct de vedere histologic experţii OMS (1975) clasifică nevii in: nev joncţional, nev mixt, nev intradermic, nev cu celule epitelioide şi/sau fuziforme (melanomul juvenil Spitz), nev cu celule balonizate, nevul Sutton, nev pig­mentar gigant, papula fibroasă a nasului (nevul involutiv), nev albastru şi nev albastru celular.

Nevul joncţional este forrnat din insule de celule nevice localizate la nivelul joncţiunii dermo-epidermice. Aceste celule sunt mari, rotunde, cu granule fine de melanină. Epidermul este de aspect normal. Nevul joncţional are un oarecare potenţial de degenerare malignă.

Nevul mixt are „in general aspect papilar şi conţine, căteodată, formaţiuni pilare. El este alcătuit din celule nevice dispuse izolat la nivelul joncţiunii dermo-epidermice şi în cuiburi localizate în derm. in cazul acestui nev există de asemenea posibilitatea unei transforrnări maligne pe baza componentei joncţ ionale.

Nevul intradermic sau aluniţa este o pată pigmentară plană sau uşor reliefa­tă. Poate fi intălnit la naştere sau se dezvoltă ulterior. La pubertate nevul intra­dermic este mai proeminent. Din punct de vedere histologic tumora este compusă din cuibu•i şi cordoane de celule, cu nucleu rotund şi pigment fin de melanină in citoplasmă.

Nevul cu celule epitelioide şi/sau fuziforme (melanomul juvenil Spitz) este obişnuit localizat la faţă şi se intălneşte mai frecvent la copii. Microscopic este un nev compus cu remanieri joncţionale, câteOdată considerabile, insoţin­du-se de acantoză intensă şi edem subepidermic. Celulele sunt alungite şiisau rotunjite şi de aspect epitelioid. Celulele fuziforme sunt adesea dispuse în fcicole perpendiculare pe epiderm. Prezenţa celulelor gigante multinucleate şi mononucleate de formă neregulată, cu nuclei neuniformi, grupaţi în mase compacte sau dispuşi la periferia celulei, reprezintă un aspect patognomonic.

Nevul cu celule balonizate este forrnat din celule mult mai voluminoase cât celulele nevice normale, cu o citoplasmă clară şi nucleu de aspect omogen.

Nevul Sutton este „inconjurat de o zonă depigmentată. in zona superficială a iktmului se găsesc insule de celule nevice insoţite de infiltrat ‘lens cu limfocite sa histiocite.

Nevul pigmentar gigant apare ca un nev mixt sau int•adermic, în zona pro­orbdă fiind format din celule fuziforme, dispuse in noduli sau stratu•i. Zona pro­SeDdă se intinde pănă in hipoderm.

Papula fibroasă a nasului, pigmentată sau angiomatoasă, corespunde nevului care a suferit o fibroză. Microscopic este format din ţesut fibros numeroase celule gigante multinucleate. Melanocitele sunt numeroase la Nevul albastru este o leziune nodulară, albastră, net circumscrisă, al cărei diametru nu depăşeşte 15 mm. Este cel mai frecvent localizat pe faţă sau pe antebraţ şi pe mână. Microscopic este format din melanocite alungite, cu pre­lungiri dendritice bine evidenţiate prin impregnaţia argentică, localizate în derm. Celulele formează grupe compacte care ajung până la nivelul hipo­dermului.
Nevul Ota este o pată pigmentară neomogenă, cu localizare mai frecventă la nivelul regiunii periorbitare, temporale, frontale, nazale şi regiunea maxilarelor. Se asociază cu pete albăstrui la nivelul conjunctivei, corneei şi retinei.
Nevul Ito interesează regiunea subclaviculară, scapufară şi deltoidiană. Leziunea este identică cu nevul Ota. Microscopic nevii lui Ota şi Ito au structură asemănătoare petei mongolice, fiind formaţi din melanocite dispersate intre fibrele de colagen.
Nevul albastru celular este format din numeroase melanocite dispuse în fascicole ce se intretaie, oferind oarecare asemănare cu fascicolele nervoase. in tumo•ă se intâlnesc melanocite fuziforme, rotunde sau alungite cu numeroase dendrite. Nucleii sunt mari iar citoplasma conţine puţin pigment melanic. Tu­mora de culoare inchisă poate fi voluminoasă, ajungând până in hipoderm. Evoluţia spre un melanom malign este foarte rară. Lipsa mitozelor şi absenţa necrozelor sunt argumente in favoa•ea benignităţii.Nevul albastru celular malig­nizat dă rar metastaze in ganglionii limfatici regionali. Metastazele au imaginea histologică identică cu a tumorii primare cutanate.
In 1991 Elder şi Murphy (62) propun următoarea sistematizare a tumorilor melanocitare benigne:

  • Nevi melanocitici dobândiţi comuni

lentigo simplex
nevul melanocitic joncţional
nevul melanocitic compus
nevul melanocitic de•mal

  • Variante de nevi dobândiţi

nevul cu halou
nevul combinat
nevul pielii genitale
nevul penetrant in profunzime
nevul melanocitic recurent
variante mixte ale nevilor cutanaţi

  • Nevi cu celule fuziforme şi epitelioide

nevul cu celule fuziforme şi epitelioide (Nevul Spitz)
nevul pigmentar cu celule fuziforme Reed

  • Nevi albaştrii

nevul albastru comun

nevul albastru celular

  • Melanocitoza dermală

nevul Ota

  • Nevi melanocitici congenitali

nevul congenital mic

nevul congenital intermediar şi gigant

leziuni proliferative dermale in nevii congenitali

  • Nevi melanocitici displazici

nevi jonctionali şi compuşi displazici

Melanoza circumscrisă precanceroasă Dubreuilh este o leziune precance­roasă, care se caracterizează din punct de vedere microscopic prin acumularea de melanocite 1n marea majoritate displazice, de-a lungul lirnitei inferioare a epiciermului şi se insoteşte ocazional de o repartitie a acestor celule 1n toată erosimea epidermului. Aceste alteratii pot adesea interesa pătura externă a foli­culilor piloşi. Imaginea histologică variază după vechimea leziunii, de la o lezi­une la alta sau de la o regiune la alta a aceleiaşi leziuni. In părtile mai vechi ale ieziunii, melanocitele displazice pot fi prezente 1n toată grosimea epidermului, ele sunt adesea incărcate cu melanină şi prezintă uneori mitoze. Acest aspect poate exista şi la periferia unei leziuni in plină dezvoltare. Nucleii melanocitelor sunt câteodată atipici sau picnotici.in unele cazuri melanocitele sunt balonizate ca o citoplasmă eozinofilă sau clară şi pot fi dispersate în toată grosimea epi­dermului. In pătura bazală aceste celule pot fi fuzifomie şi este destul de dificil de a preciza dacă există sau nu debutul unei invazii a papilelor dermice.

Melanoamele maligne sunt tumori dezvoltate primar din celulele forma­loare de melanină sau secundar pe seama nevilor. Au evolutie rapidă şi dau metastaze generalizate pe cale limfatică şi sanguină.

Davis şi Herron (42) clasifică melanoamele maligne în: melanom malign dezvoltat pe un nev, melanotn malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh şi me­lanom malign dezvoltat pe pielea nortnală (melanom d’emblee). Această clasi­ficare, deşi reprezintă un important aport in incercarea de standardizare a unei terminologii a melanoamelor maligne cutanate are şi unele dezavantaje, pentru ca in general, pacientii nu cunosc decât ocazional, dacă leziunea pigmentară aztărează din copilărie sau a apărut in viata adultă. In plus, histopatologul poate clasifice leziunile pe baza aspectelor histologice, numai când melanoza circumscrisă Dubreuilh sau nevul pot fi găsite histologic. După. această clasificare, trebuie luate in consideratie in stabilirea varietătii de melanom malign originea tumorii, tipul de celulă, gradul de anaplazie, gradul de pigmentare şi  stadiul histologic al melanomului, in scopul unor incercări de apreciere a prognosticului.

Clasificarea melanoamelor maligne a lui Cochran (35) şi a lui Hardmeier (78) utilizează criterii clinice şi histologice, fiecare criteriu având o valoare cantitativă. Această clasificare permite incadrarea melanoamelor in unul din următoarele trei grupe: grupul I cu prognostic slab, grupul II cu prognostic bun şi grupul III cu prognostic mediu. Criteriile clinice din clasificarea lui Cochran sunt: localizarea şi diametrul leziunii, timpul apariţiei tumorii, invazia gangli­onară. Criteriile histologice se referă la relaţia tumorii cu anexele cutanate, indicele mitotic, prezenţa sau absenţa ulceraţiei, a permeaţiei in vasele sanguine sau limfatice şi a reacţiei inflamatorii.
• Clasificatea lui Clark (28) şi Mihm (132) foloseşte criterii pur morfologice,
care permit o incadrare adecvată şi exactă a melanoamelor maligne. Ei descriu trei tipuri: melanom cu extensie in suprafaţă, melanom malign dezvoltat pe melanoza precanceroasă Hutchinson-Dubreuilh şi melanom nodular.
Melanomul cu extensie în suprafaţă este forrnat din melanocite atipice care invadează toate straturile epidermului, uneori şi stratul comos, ceea ce dă un aspect ‘pagetoid foarte caracte•istic acestui tip de melanom. Celulele tumorale intraepidermice sunt distribuite individual sau in cuiburi, Inlocuind keratino­citele. Ele sunt de tip epitelioid, cu o citoplasmă abundentă şi conţin pigment melanic. Nucleii sunt mari, uneori neregulaţi, cu unul sau mai mulţi nucleoli. Una din caracteristicile distinctive ale acestor melanocite atipice intraepidermice este aspectul lor monomorf. Caracterul de extensie joncţională.superficială şi laterală „pagetoidă” al acestei forme de melanom malign, a fost subliniat de Lane (114) şi a constituit un criteriu important 1n ap•ecierea prognosticului, ca fiind mai puţin malign decât forma nodulară. Clark (28) apreciază pentru cazu­rile „de graniţă” că extinderea activităţii de joncţiune dincolo de trei creste papi­lare, permite incadrarea leziunii in melanomul malign extensiv superficial.
Melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh se caracterizează din punct de vedere rnicroscopic p•in prezenţa unui număr crescut de melanocite în stratul bazal, care pot fi dispuse individual, separate unele de altele prin una sau mai multe keratinocite. Unele melanocite sunt de aspect normal, altele au un nucleu mare sau sunt multinucleate. In alte zone ale tumorii, în epiderm se gă­sesc melanocite care inlocuiesc keratinocitele din stratul bazal sau apar sub forma unor cuiburi intraepidermice. La nivelul dermului melanocitele atipice au un aspect fuziform, prezintă în citoplasmă o cantitate mare de pigment melanic şi sunt asociate cu numeroase celule inflamatorii mononucleate.
Melanomul nodular din punct de vedere microscopic, se caracterizează printr-o proliferare intraepidermică a melanocitelor atipice, care invadează apoi dermul subiacent. Acest aspect este caracteristic numai melanomului nodular şi îl diferenţiază de melanomul cu extensie în suprafaţă şi de melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh. Tumora are tendinţa de a invada dermul, pe toată lungimea ei. Există uneori cazuri 1imită, in care se poate vedea in epiderm, pe una sau mai multe secţiuni a unui melanom aparent nodular, melanocite atipice pe o distanţă mai mult sau mai puţin intinsă. Deşi teoretic trebuie să existe o fază intraepidermică în dezvoltarea tumorii, aceasta insă este foarte rar observată. in multe cazuri melanocitele maligne de la nivelul joncţiunii dermo­epiderrnice invadează dermul de la inceput.
Mehnert şi Heard (130) clasifică nivelele de invazie în: g•upul 0 (in situ); zrupul I cu invazia dermului papilar superficial şi cu o supravieţuire peste 5 ani de 77,6%; grupul II cu invazia dermului reticular şi cu o supravieţuire de 38,6°70; grupul III cu invazie subcutanată in care supravieţuirea este de 8%
Clark (28) susţine că prognosticul melanoamelor maligne cutanate este în raport cu nivelul de invazie a tumorii. El stabileşte cinci nivele:
corespunde melanomului „in situ” in care celulele tumorale se găsesc deasupra membranei bazale. Această fază in dezvoltarea me­lanoamelor este lungă şi bine vizibilă in melanoamele dezvoltate pe melanoza Dubreuilh (nivel intraepidermic);
celulele tumorale străbat membrana bazală şi se extind in dermul papilar, fără a pătrunde in stratul reticulat al dermului (nivel pa­pilar-derm);
Nivelul — celulele tumorale se găsesc la limita dintre stratul papilar şi reti‑
cular al dermului, dar nu invadează stratul reticular (nivel papilar­reticular);
Nivelul IV— celulele tumorale se găsesc printre benzile de colagen ale dermului reticular (nivel dermic reticulat);
Nivelul V — celulele tumorale invadează hipodermul (nivel subcutaneo-grăsos).
Corelănd nivelele de invazie cu timpul mediu de supravieţuire, Clark şi Niihrn găsesc pent•u nivelul II o supravieţuire de 7 ani, pent•u nivelul III 6 ani, pentru nivelul IV 3 ani şi pent•u nivelul V 3 ani. Stadiile primare ale melano­mului cu extensie in suprafaţă şi melanomului malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh sunt simila•e, fără a ţine seama dacă leziunea apare sau nu pe un nev preexistent. Dacă tumorile din aceste stadii p•imare au o terapie adecvată, va rezulta o imbunătăţire considerabilă a datelor de supravieţuire (Clark, 33).
Clasificarea lui Clark şi Mihm a melanoamelor cutanate, pe baza aspectelor histologice şi a nivelelor de invazie, serveşte ca ghid pentru prognosticul acestor
Valabilitatea acestei clasificări şi aplicabilitatea ei a fost subliniată de Bailly (9) care a testat diferite clasificări pe un numă• de 60 de bolnavi cu mela­noame maligne cutanate. Bailly a arătat că dintre cele trei clasificări a melanoa­raelor maligne cutanate a lui Cochran (35), Hardmeier (78), Clark şi Mihm (29), xtrima este cu aplicabilitatea cea mai bună şi prezintă o bună concordanţă intre prognostic şi evoluţia •eală (Kelly, 107). Valoarea clasificării lui Clark şi Mihm, constă în faptul că fiecare dintre cele trei tipu•i de melanoame cutanate au un prognostic diferit, melanomul cu extensie în suprafaţă fiind intermediar între melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh, cu un prognostic relativ şi melanomul nodular care are un prognostic mai sumbru.
Congresul de la Sydney (1972) clasifică melanoamele maligne in două melanoame preinvazive sau intraepidermice şi melanoame invazive care au fost sistematizate „in patru tipuri histomorfologice (melanom malign invaziv cu componentă intraepidermică adiacentă., de tip pată melanotică a lui Hutchinson; melanom malign invaziv cu componentă intraepidermică adiacentă, de tip cu extensie în suprafată; melanom malign invaziv cu componentă intra­epidermică, neclasificabil; melanom malign invaziv fă.”ră o componentă intraepi­dermică adiacentă-melanom nodular). Congresul a stabilit că indicele mitotic trebuie evaluat pe 10 câmpuri sau pe tot preparatul histologic in cazu.1 când tumorile sunt mici. Gradul I: mai putin de 1 mitoză pe 5 câmpuri; Gradul II: lintre 1 mitoză. pe 5 câ’mpuri şi 1 mitoză pe câmp; Gradul HI: una sau mai multe mitoze pe câmp.
0 clasificare care a retinut atentia a fost aceea a lui Mishima (135). Acest autor a descris „in microscopia electronică existenta mai multor varietăti mor­fologice de melanozomi şi a emis teoria că melanoamele maligne se constituie pe seama a trei tipuri de celule diferite din punct de vedere ontogenetic, mor­fologic şi histochimic, ceea ce ar putea explica unele din particularită.tile lor evolutive. Cele trei tipuri celulare desc•ise de Mishima sunt:
1. Nevocitul care compune nevul jonctional şi derivă din nevoblast.
2. Melanocitul epidermic pe seama căruia se formează melanoza cir­cumscrisă precanceroasă Dubreuilh.
3. Melanocitul dermic, celula care formează nevul albastru.
Melanbcitul- epidermic şi cel dermic sunt descendentii melanoblastului ori­ginar din creasta neurală. Din transformarea malignă a celor trei tipuri de celule, rezultă următoarerele categorii de melanoame maligne: melanomul malign nevocitar sau nevocitom malign dezvoltat pe nevul jonctional, melanomul malign apărut pe melanoza Dubreuilh sau melanocitom malign şi nevul albast•u malign dezvoltat pe nevul albastru. Clasiftcarea lui Mishima oferea explicatie faptului că melanoamele maligne au comportamente diferite. Astfel, melanoa­mele maligne dezvoltate pe melanoza Dubreuilh au o evolutie relativ mai be‑
creştere mai lentă şi tendintă redusă la metastaze, în timp ce nevoci­toamele maligne au un comportament mult mai ag•esiv, cu creştere rapidă şi metastaze precoce. Teoriei lui Mishima i s-au adus câteva obiectiuni majore. Astfel, cercetările de microscopie electronică nu au putut pune in evidentă nici o deosebire morfologică evidentă între melanocit şi nevocit. Din această cauză, majoritatea cercetătorilor moderni consideră că este vorba de un singui tip celu­lar, prevăzut uneori cu câteva prelungiri dendritice iar alteori lipsit de asemenea expansiuni, in functie de pozitia celulei respective. Prelungirile dendritice există numai la celulele izolate, sepa•ate de congenerele lor ca in cazul melanocitelor lui Mishima şi lipsesc la celulele grupate in cuiburi, ca în cazul nevocitelor melanoamelor descrise de Mishima. A doua obiectiune care se aduce teoriei lui Mishima este că, după opinia sa, toate melanoamele maligne se dezvoltă pe formatiuni preexistente: nevi jonctionali, nevi micşti,, melanoză Dubreuilh sau, foarte rar, nevi albaştri.

Conform clasificării OMS (1975) melanoamele maligne se clasifică in: melanoame maligne, melanoame maligne dezvoltate pe melanoza Dubreuilh, melanoame maligne dezvoltate pe nevul albastru şi melanoame maligne dezvol­tate pe nev-ul pigmentar gigant.
Melanomul malign apare Mtotdeauna la nivelul jonctiunii dermo-epider­mice. Este câteodată asociat cu un nev preexistent. Melanomul malign este format din celule atipice, de formă cubico-poligonală sau fuziformă, infiltrând dermul şi uneori spre Măltime epidermul, cu producerea unei ulceratii. Există melanoame maligne care sunt formate atât din celule cubice, cât şi din celule epitelioide şi fuziforme. Melanomul malign fo•mat din celule balonizate este rar intâlnit. Celulele tumorale pot apa•e izolat sau pot forma mase compacte iar uneori apar şi celule multinucleate. Pigmentul de melanină variază nu numai de la o tumoră la alta ci de la o zonă la alta în aceeaşi leziune.
Melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh se caracterizează prin prezenta de, melanocite atipice care infiltrează dermul. Mai frecvent aceste celule sunt fuziforme. Expertii OMS arată că este, câteodată, dificil de a dife­:-entia „melanomul proliferant superficiar’, în care proliferarea se face late•al şi care este format din „celule pagetoide, de melanomul nodular. De asemenea, aceeaşi dificultate apare, uneori, datorită diversitătii imaginilor histologice şi in diferentierea aspectelor epidermice ale „melanomului proliferant superficiar de acelea ale melanozei precanceroase Dubreuilh. Prelevările largi sunt, în aceste cazuri, necesare pentru a se vedea aspectele de invadare a tumorii.
Melanomul malign dezvoltat pe nevul albastru are un prognostic mult mai bun decât pent•u melanomul malign dezvoltat pe alti nevi.
Melanomul malign dezvoltat pe nevul pigmentar gigant se localizează cel mai frecvent în partea profundă a nev-ului şi apare mai precoce decât alte me­lafloame.
Scopul acesto• clasificări histologice ale tumorilor sistemului pigmentar este a preciza potentialul de malignitate a nevilor şi prognosticul melanoamelor rnnligne.
In 1991 Elder şi Murphy (62) propun o clasificare modificată care tine cont
fazele de progresie ale tumorii. Se introduce ideea de proliferare în suprafată, pe care autorii o denumesc „proliferare radială” şi proliferare în profunzime, considerată „proliferare verticală”. Se stabilesc astfel 3 categorii principale de melanoame maligne:
1. Melanoame maligne fără fază de creştere radială în care este inclus mela­nomul nodular.
2. Melanoame maligne cu fază de creştere radială care cuprind:
melanom cu extensie superficială (Superficial spreading melanoma)
melanom malign lentigo
melanom lentiginos al mucoaselor şi extremitătilor
melanom cu fază de creştere radială neclasificabil

3. Melanoame maligne neclasificabile şi rare:

  • melanom desmoplastic şi neurotropic
  • melanom cu deviatie minimă
  • nev albastru malignizat şi leziuni in•udite
  • va•iante cu fază de proliferare ve•ticală neclasificabile

In interpretarea acestei clasifică•i există totuşi anumite dificultăti care pot preta la confuzii: Astfel, termenul de melanom nodular, presupune absenta proliferării radiale, deşi formele cu prolife•a•e radială pot prezenta aspecte nodulare. in al doillea rând, termenul de „radial” „vertical” se referă la directia de expansiune sau de extindere a leziunilor, ca•e nu poate fi intotdeauna surprinsă de patologist• in al treilea •ând, termenul de proliferare sau de creştere „radială” este adesea sinonim cu lipsa de invazie, deşi, în această fază, leziunile pot apare „in situ” sau invazive. Pe de altă pa•te, termenul de „fază are mai mult o semnificatie temporală decât spatială, in majoritatea leziunilo•, fazele de creştere radială şi verticală părând să •ep•ezinte „compartimente sepa•ate ale leziunii, compartimentul fiecăruia dintre ele fiind independent unul de altul. De aceea, Roses (165) raportează aceşti termeni mai curând la progresia tumorii propune folosirea denumi•ii de „stadiul de placă şi „stadiul de nodul, consi­de•ând că aceşti termeni sunt mai utili în descrierea leziunii clinice mai curând, decât in definirea histologică.

Pentru a facilita inţelegerea acestei notiuni de fază de c•eştere radială sau proliferare •adială, Elder şi Murphy (62) selectează caracterele histologice vi­zând atât componenta epidermică, cât şi componenta dermică. Ei denumesc acest tip de melanom, melanom microinvaziv.

Modificările existente la nivelul epidermului interesează keratinocitele, lim­focitele, arhitectonia lezională şi aspectul celulelor melanice p•oliferate•

  • Keratinocitele sunt numeroase, mari şi asimetrice, detenninând ingroşarea
    şi/sau alungirea crestelor interpapilare, cu aparitia uneori a hiperkeratozei.
  • Limfocitele formează o bandă densă in dermul papilar sau pot realiza ro­zete in jurul celulelor tumo•ale din epide•m.
  • Arhitectonia lezională • se caracterizează prin apa•itia celulelor izolate cu aspect pagetoid, deasupra membranei bazale, extinzându-se uneo•i la stra­tul cornos. Proliferarea poate fi continuă interesând şi zona jonctională ceea ce determină apa•itia uno• cuiburi de celule de dimensiuni şi forme diferite. Celulele din aceste cuiburi pot să se extindă în profunzime spre anexele dermului.

  • Din punct de vedere citologic, melanocitele proliferate pot să fie de aspect uniform, cu citoplasmă abundentă, incărcată cu pigment. Există o atipie nucleară mode•ată până la severă, caracterizată prin hipercromazie şi ani­zocarioză. Nucleolii sunt prezenti, apar mitoze in celulele melanice şi chiar în keratinocite şi se constată celule necrozate izolate.

ATENTIE!!!!

RESTUL CARTII IL GASITI AICI:

https://plus.google.com/u/0/photos/110422005141380494620/albums/5896638613923437649

Eu am pus pe blog pina la poza 25 din album, inclusiv.

Cartea a fost scanata si salvata ca si JPG, apoi transformata in text cu ajutorul unui program, nu ma intrebati care, fiica-mea a facut manevra. De aceea lipsesc unele litere sau litera r este inlocuita cu bullet. Daca nu intelegeti ceva descarcati pozele din albumul meu de pe Google + si va lamuriti. Cind voi avea timp voi face eu toate corecturile pe blog si voi pune si restul cartii.

Pina atunci… enjoy!

Daca folositi public parti din carte va rog sa mentionati autoarea cartii!!!

 

 

 

 

 

Melanomul malign cutanat, cap.1-Autor: Dr Doina Radulescu, Iasi, 1996

a

INTRODUCERE
Problema tumorilor sistemului pigmentar a suscitat dintotdeauna un deo­sebit interes din partea cercetătorilor din domeniul biologiei. Ea continuă să prezinte o atracţie deosebită pe plan mondial, volumul publicaţiilor fiind considerabil, cu toate că persistă şi astăzi unele incertitudini şi apar unele con­tradicţii.
Ca şi alte sisteme celulotisulare, sistemul pigmentar prezintă abateri în ceea ce priveşte structura şi funcţiile sale normale, care se traduc in final prin apariţia unor proliferări cu caracter tumoral. Sunt bine cunoscute proliferările turnorale neoplazice de la o serie de vieţuitoare, cum ar fi insectele, peştii şi mamiferele, inclusiv omul. Polimorfismul clinic şi morfologic, tradus prin multitudinea for­melor tumorilor benigne şi maligne umane, variabilitatea evolutivă deseori capricioasă a unor tumori melanice maligne ale omului, explică apariţia a nume­roase şi interesante lucrări privind acest domeniu, numărul lor sporind evident 1n ultimele decenii. Totodată trebuie precizat faptul că prin perfecţionarea mij­loacelor tehnice de investigaţie, câmpul de cercetare a tumorilor sistemului pigmentar s-a mărit considerabil, abordându-se studiul histochimiei, histoenzi­mologiei, microscopiei cantitative, microscopiei electronice şi recent al imuno­morfologiei şi flow citometriei obţinându-se astfel rezultate valoroase. Cităm o parte din autorii ale căror lucrări sunt cunoscute pe plan mondial şi ale căror rezultate au contribuit la elucidarea a o parte din biologia sistemului pigmentar ca şi a manifestărilor sale anormale: Darier, Bruno-Bloch, Lemer, Fitzpatrick, Zelickson, Seiji, Clark, Mishima, la noi în ţară Şt. Gh. Nicolau, Sc. Longhin, Al. Dimitrescu etc.
Trebuie recunoscut că în ciuda numeroaselor şi valoroaselor achiziţii, obţi­nute datorită progreselor realizate în domeniul mijloacelor de investigaţii (izotopi radioactivi, limfografie, termografie), de care beneficiază melanomul malign, terapia acestei tumori, in parte insuficientă, rămâne decepţionantă, iar prognosticul destul de nefast. Cea mai importantă armă de luptă Impotriva mela­nomului malign, o constituie stabilirea cât mai precoce a diagnosticului şi impli­cit aplicarea imediată a tratamentului cel mai adecvat, formei clinice respective. in această etapă precoce de diagnostic, anatomopatologul are un rol esenţial, diagnosticul de certitudine fiind in exclusivitate morfologic.
Deşi unii autori pretind că melanomul malign ar fi o tumoră relativ rară, incidenţa reală este destul de mare, cifrele rămânând hitre 1-7% faţă de cifra globală a cancerelor sau intre 1-3 la 100.000 de locuitori. După cum afirmă Andrade (7) există o creştere generală a frecvenţei melanomului malign în întreaga lume, creştere corelată cu o mare expunere la radiaţiile solare. S-ar părea de asemenea că există o frecvenţă mai crescută la femei faţă de bărbaţi, respectiv 2/3 din cazuri apar la femei, această preponderenţă fiind explicată prin rolul agravant al sarcinii, menopauzei ca şi prin frecvenţa mai crescută la femei a melanozei precanceroase Dubreuilh.
În privinţa localizării tumorilor sistemului pigmentar, pielea reprezintă sediul de elecţie (aproximativ 80-90% din totalul melanoamelor sunt cutanate).
Important este faptul că aproximativ 50% din melanoamele maligne cuta­nate provin din transformarea malignă a tumorilor benigne preexistente, proces care are loc aparent spontan, fie sub acţiunea unor traumatisme, a radiaţiilor solare, a unor stimuli hormonali sau a unor factori genetici particulari. Rezultă deci că îi revine clinicianului rolul deosebit de a surprinde în timp util momentul în care debutează transformarea malignă, pentru a extirpa tumora respectivă. Anatomopatologul este solicitat să confirme natura melanică şi implicit să sem­naleze aspectele morfologice, evocatoare ale transformării maligne.
Problema devine cu atât mai interesantă, cu cât în ultimul timp se invocă intervenţia a o serie de factori imunologici, care justifică oarecum aspectele bizare, capricioase, evolutive ale unor cazuri cu evoluţii rapide, fulgerătoare, cu diseminări masive. Se descriu cazuri care pot supravietui 5-10 ani sau chiar mai mult după stabilirea diagnosticului. De aici introducerea recentă de investigaţii care să evalueze reactivitatea imunologică a bolnavilor cu melanoame, de aici implicaţiile terapeutice moderne care au drept scop de a stimula capacitatea imunologică a organismului respectiv, de aici o serie de perspective încura­jatoare de viitor. La acestea trebuie să adăugăm progresele terapiei care constau în electroexcizia largă sau excizie, urmată de grefe cutanate, care rezolvă functi­onalitatea şi estetica regiunii afectate, bineînţeles fără a ignora opinia oncolo­gilor în aplicarea radioterapiei şi chimioterapiei.
Cele expuse mai sus au reprezentat serioase incitaţii, care m-au determinat să abordez tema melanoatnelor cutanate. Mi-am propus să aleg eşantioane de bolnavi cu tumori benigne şi maligne ca şi unele cazuri pe care le-am surprins în plin proces de transformare malignă.
Alături de metodele morfologice de rutină, am folosit în multe cazuri metode de studii histochimice şi histoenzimologice, iar unele cazuri au fost cercetate electro­nomicroscopic. Am corelat rezultatele personale obţinute prin aceste metode com­plexe cu datele existente în literatura de specialitate, care mi-a fost accesibilă, încer­când să le pun de acord, să analizez critic unele aspecte, să explic unele discordanţe, să sugerez unele mecanisme patogenetice posibile. Am apreciat valoarea ultimelor tehnici intrate în arsenalui morfologic de investigare (anticorpi monoclonali, flow citometria etc). Am invocat şi sper că am reuşit să scot în evidenţă rolul deosebit, preponderent, esenţial al morfopatologiei pentru diagnosticul, orientarea terapeuticii şi evaluarea prognosticului melanomului malign.
În partea generală a lucrării sunt trecute în revistă principalele aspecte ale structurii şi funcţiei sistemului pigmentar ca şi a manifestărilor sale tumorale  au fost sistematizate in patru tipuri histomorfologice (melanom malign invaziv cu componentă intraepidermică adiacentă., de tip pată melanotică a lui Hutchinson; melanom malign invaziv cu componentă intraepidermică adiacentă, de tip cu extensie în suprafată; melanom malign invaziv cu componentă intra­epidermică, neclasificabil; melanom malign invaziv fără o componentă intraepi­dermică adiacentă-melanom nodular). Congresul a stabilit că indicele mitotic trebuie evaluat pe 10 câmpuri sau pe tot preparatul histologic in cazu.1 când tumorile sunt mici. Gradul I: mai putin de 1 mitoză pe 5 câmpuri; Gradul II: lintre 1 mitoză. pe 5 câ’mpuri şi 1 mitoză pe câmp; Gradul HI: una sau mai multe mitoze pe câmp.
0 clasificare care a retinut atentia a fost aceea a lui Mishima (135). Acest autor a descris „in microscopia electronică existenta mai multor varietăti mor­fologice de melanozomi şi a emis teoria că melanoamele maligne se constituie pe seama a trei tipuri de celule diferite din punct de vedere ontogenetic, mor­fologic şi histochimic, ceea ce ar putea explica unele din particularită.tile lor evolutive. Cele trei tipuri celulare descrise de Mishima sunt:
1. Nevocitul care compune nevul jonctional şi derivă din nevoblast.
2. Melanocitul epidermic pe seama căruia se formează melanoza cir­cumscrisă precanceroasă Dubreuilh.
3. Melanocitul dermic, celula care formează nevul albastru.
Melanbcitul- epidermic şi cel dermic sunt descendentii melanoblastului ori­ginar din creasta neurală. Din transformarea malignă a celor trei tipuri de celule, rezultă următoarerele categorii de melanoame maligne: melanomul malign nevocitar sau nevocitom malign dezvoltat pe nevul jonctional, melanomul malign apărut pe melanoza Dubreuilh sau melanocitom malign şi nevul albast•u malign dezvoltat pe nevul albastru. Clasiftcarea lui Mishima oferea explicatie faptului că melanoamele maligne au comportamente diferite. Astfel, melanoa­mele maligne dezvoltate pe melanoza Dubreuilh au o evolutie relativ mai be‑
creştere mai lentă şi tendintă redusă la metastaze, în timp ce nevoci­toamele maligne au un comportament mult mai agresiv, cu creştere rapidă şi metastaze precoce. Teoriei lui Mishima i s-au adus câteva obiectiuni majore. Astfel, cercetările de microscopie electronică nu au putut pune in evidentă nici o deosebire morfologică evidentă între melanocit şi nevocit. Din această cauză, majoritatea cercetătorilor moderni consideră că este vorba de un singui tip celu­lar, prevăzut uneori cu câteva prelungiri dendritice iar alteori lipsit de asemenea expansiuni, in functie de pozitia celulei respective. Prelungirile dendritice există numai la celulele izolate, separate de congenerele lor ca in cazul melanocitelor lui Mishima şi lipsesc la celulele grupate in cuiburi, ca în cazul nevocitelor melanoamelor descrise de Mishima. A doua obiectiune care se aduce teoriei lui Mishima este că, după opinia sa, toate melanoamele maligne se dezvoltă pe formatiuni preexistente: nevi jonctionali, nevi micşti,, melanoză Dubreuilh sau, foarte rar, nevi albaştri.

CAPITOLUL 1
PROCESUL DE PIGMENTOGENEZĂ
De la prima Conferinţă Internaţională de la Moscova (1946) consacrată celulelor pigmentare normale şi atipice, datorită progreselor în domeniile mi­ croscopiei electronice, biochimiei, culturilor de ţesuturi şi a izotopilor radio­ activi, cunoştinţele asupra sistemului pigmentar s-au îmbogăţit considerabil.
Culoarea normală a pielii umane variabilă, este produsă de 4 pigmenţi: melanina produs endogen în epiderm care determină tenta brună, carotenoizii exogeni care dau tenta galbenă, oxihemoglobina de la nivelul capilarelor care asigură culoarea roşie şi hemoglobina redusă care se află în venele dermului şi care contribuie la tenta albăstruie a pielii. Dintre toţi aceşti pigmenţi, melanina reprezintă pigmentul care asigură diferenţele individuale ale culorii pielii. Acest pigment sintetizat în melanocite determină culoarea pielii prin acumularea sa în keratinocite. Culoarea pielii rezultă din reacţia complexă dintre lumină, hormoni şi potenţialul genetic al „unităţii epidermice melanice”. La baza acestor relaţii se află sinteza melaninei, desfăşurată într-un sistem integrativ care include:
migrarea melanoblastelor din crestele neurale şi diferenţierea lor în melanocite la nivelul epidermului;
formarea proteinelor structurale şi a tirozinazei, cu asamblarea lor pentru a forma melanozomii din melanocite;
melanizarea melanozomilor;
deplasarea melanozomilor din citoplasma perinucleară în prelungirile melanocitelor;
transferul şi încorporarea melanozomilor în interiorul keratinocitelor, fie izolat, fie în complexe melanozomice;
degradarea melanozomilor în interiorul melanocitelor.
Melanocitele sistemului pigmentar provin din creasta neurală şi populează pielea între luna a III-a şi a VI-a de viaţă intrauterină. Ele apar în coloraţia hemalaun-eozină ca celule clare, cu citoplasma abundentă şi un nucleu mic,intens colorat. Se găsesc printre celulele stratului bazal, în proporţie de 1/10 celule bazale, numărul melanocitelor variind după regiunile corpului şi fiind sporit după expunerea la raze ultraviolete. Melanocitele se pot pune evidenţă prin reacţia DOPA a lui Bloch, deoarece prezintă capacitatea de a forma melanină şi apar ca celule stelate cu prelungiri dendritice în care există gra­ nulaţii negre de melanină. Acelaşi aspect poate fi evidenţiat şi prin impregnări argentice, melanina fiind atât argirofilică cât şi argentafină. Deoarece melanina este argirofilică poate fi impregnată cu soluţii de nitrat de argint şi prin reducerea argintului, devine neagră. intrucât este argentafină, se poate colora prin coloraţia Masson-Fontana, folosind nitrat de argint amoniacal. in 1982 Jimbow (101) invocă existenţa unor precursori melanocitari formaţi din celula Langerhans.
La indivizii cu piele deschisă granulele de melanină sunt observate numai în stratul bazal. La indivizii cu pielea închisă la culoare, în particular la negroizi, granulele de melanină predomină în stratul bazal dar sunt răspândite în tot epidermul, inclusiv stratul cornos şi uneori în dermul superficial, înglobate în macrofage, denumite şi melanofage.
Electronomicroscopic, melanocitele, spre deosebire de keratinocite, nu pre­ zintă tonofilamente sau desmozomi, cu excepţia acelora care sunt situate pe membrana bazală, la nivelul cărora s-au observat hemidesmozomi, prin care se fixează de membrana bazală. (Tarnowski, 181). Ele au în citoplasma lor mela­ nozomi, a căror morfologie a fost descrisă de numeroşi autori (Fitzpatrick, 67; Jimbow, 101,102). in stadiul I melanozomul este rotund, de 0,3 jtm şi prezintă o intensă activitate tirozinazică, concentrată în lungul membranei care îl înconjoară şi conţine un material granu1ar care nu este melanină. In stadiul II melanozomul este elipsoidal, de 0,5 tm lungime, conţine filamente longi­ tudinale, încrucişate unele cu altele iar activitatea enzimatică este prezentă atât pe membrană cât şi pe filamente. În acest stadiu, începe depunerea me1aninei la nivelul filamentelor. În stadiul III melanozomul prezintă o activitate enzimatică foarte redusă, dar depunerea de melanină continuă în parte prin polimerizare enzimatică. În stadiul IV nu mai există activitate enzimatică, melanina formată prin polimerizare neenzimatică devine abundentă, încât structura internă a melanozomului
La indivizii cu piele albă, în melanocite melanozomii apar agregaţi in com­ plexe melanozomice inconjurate de o membrană, ce conţin 2-3 melanozomi. 0 mică p•oporţie de melanozomi apare dispersată. La negroizi marea majoritate a melanozomilor sunt dispersaţi, izolaţi, complexele melanozomice fiind reduse.
Melanina reprezintă polimeri insolubili a căror molecule elementare provin din oxidarea unor cromogeni multipli care au o fimcţie fenolică comună. Se pre­ zintă sub forrnă de granule cu diametrul Mtre 0,2-0,5 tm şi are o oarecare solubilitate în soluţii bazice. Melanina este decolorată prin oxidanţi variaţi şi prezintă o putere reductoare accentuată faţă de soluţiile argentice şi fericianura ferică. in pielea umană există două tipuri de melanină mai bine cunoscute: melanina brun-neagră (eumelanina) şi melanina galben-roşietică (feomelanina).
Eumelanina, spre deosebire de melaninele din plante care sunt in general catecolmelanine, este indolmelanina, compus constituit din unităţi indol 5-6 chinonă polimerizate. Feomelanina reprezintă monomeri, dimeri sau trimeri de indol 5-6 chinonă, care par formate in natură prin modificarea mecanismului sintezei eumelaninei. Feomelaninele rezultă din reacţia DOPA-chinonei cu cis­ teina, acid aminat conţinând in structura sa sulf, formând izomerii 5-S şi 2-S cisteinil DOPA (Ito, 94). in toate melanocitele există izomerul cisteinil DOPA care reprezintă un marker in diagnosticul melanomului malign, deoarece poate fi identificat in plasma şi urina bolnavilor. Eumelaninele confe•ă culoarea brună a tegumentelor, având un rol protector, in timp ce feomelaninele corespund pig­ mentului care dă culoarea roşcată pă.rului uman. Trichocromul este al t•eilea pigment produs de melanocite, care este inrudit cu feomelanina, deoarece con­ ţine in structura sa sulf şi este identificat1n părul roşu uman (Dimitrescu, 49).
Melanogeneza reprezintă succesiunea reacţiilor biochimice care conduc la formarea melaninei. Mecanismul acestui proces este parţial elucidat, deşi există numeroase teo•ii in acest domeniu. Von Furth şi Schneider (1901, citaţi de GremiIett, 73) au susţinut că sinteza melaninei se realizează prin acţiunea tiro­ zinazei asupra tirozinei. 0 ipoteză similară a fost prezentată de Bruno-Bloch (1926, citat de Jimbow, 100), implicând insă. intervenţia DOPA-oxidazei. Actu­ almente aceste teorii sunt valabile (Pawelek, 152; Menon, 131), admiţându-se că melanogeneza se desraşoară datorită acţiunii unor enzime, asupra unui substrat fenolic sub acţiunea oxigenului molecular. Subst•atul este tirozina, acid aminat aromatic care posedă o singură funcţie fenol in poziţia 4: este 4-hidroxy­ fenilalanina. Pentru a fi oxidată, tirozina trebuie să fie liberă.. Tirozina care se găseşte in proteine sau 1n di- sau polipeptide, în poziţie terminală, nu este influenţată de tirozinază.. Tirozina fiind incorporată intr-o moleculă mai com­ plexă, nu poate fi oxidată decât dacă este eliberată in prealabil de o peptidază. La fel se1ntâmplă şi cu tirozina obţinută din adrenalină.”, care este considerată un cromogen premelanic. Cea mai convingătoare dovadă că tirozina este pre­ cursorul melaninei la om, a fost obţinută de chimiştii Duchon şi Pechan (54), prin administrarea orală a tirozinei la bolnavii cu melanoame maligne şi mela­ nurie, obţinându-se o marcată creştere a excreţiei urinare de indol şi fenol melanogen.
Există şi alte substanţe decât tirozina, cele mai cunoscute fiind catecolul, ta­ninurile, acidul clorogenic, proteinele. În seria animală şi alţi compuşi fenolici pot să constituie substrate pentru a forma melaninele.
Enzimele care intervin asup•a acestor substrate sunt reprezentate ‘prin fenoloxidaze, tirozinaze şi peroxidaze (Wick, 188; Sealy, 170; Jergil, 96).
Fenoloxidazele oxidează fenolii şi sunt formate dintr-o apoproteină specifică şi o grupare prostetică care conţine Cupru.
Tirozinazele, enzime esenţiale în formarea melaninei, au fost descoperite de Bourquelot şi Bertrand (citaţi de Jimbow, 100) 1n sucul de Russula nigricans. Ele au fost extrase din pielea umană, din bulbii firelor de păr (Jimbow, 102) şi din tumorile melanice la om şi animale. Din punct de vedere chimic, tirozinaza este o enzimă formată dintr-o apoproteină specifică şi un grup prostetic care contine cupru sub formă reversibilă, redusă sau oxidată. Actiunea tirozinazei pare să se desfăşoare in doi timpi: monofenolul (tirozina) prin oxidare fixează un atom de oxigen, pe care îl incorporează. „in molecula sa, rezultând ortodife­ nolul (DOPA). in al doilea timp, difenolul suferă o oxidare prin dehidrogenare, rezultând o dichinonă şi apă. Din acest motiv mult timp a p•edominat ipoteza a două enzime: tirozinaza, care ar interveni in primul timp şi dopa-oxidaza, care ar interveni în al doilea timp. După Lerner (116) şi Fitzpatrick (67) se admite că există o enzimă unică, tirozinaza, prevăzută cu o dublă activitate: mono­ fenoloxidazică care determină oxidarea tirozinei şi difenoloxidazică prin care se oxidează dopa. Se mai invocă şi existenta unor izoenzime ale tirozinazei (Hearing, 83,84).
Peroxidazele au fost recent implicate în melanogeneză, p•in cercetări autora­ diografice şi histochimice la mamifere (Okun, 148). Aceste enzime apar ca un mediator posibil în conversia enzimatică tirozină-dopa, în prezenta factorului dopa. Okun (148) arată că tirozinaza, deşi are o puternică actiune dopa­ oxidazică, nu poate oxida tirozina in melanină. După acest autor, in mecanismul sintezei melaninei ar fi initial activitatea peroxidazei iar tirozina ar utiliza dopa sintetizată de peroxidază. Această ipoteză, după care prima conversie ar fi realizată de peroxidază şi nu de tirozinază este explicată prin faptul că, reactia prin ca•e tirozinaza oxidează tirozina ‘in dopa este lentă şi dificil de pus in evidentă. Din lucrările lui Holstein (88), Hearing (81) şi Hearing şi Ekel (82), rezultă existenta mai multor forme de tirozinază Ti,- T3 care au capacitatea de a transforma tirozina dopa in melanină, numai in prezenta catalazei care blochează peroxidaza. Există incă controverse in privinta mecanismului intim al interventiei tirozinazei i`n procesul de oxidare a celor două substante, tirozina şi dopa. Acest mecanism nu este ‘incă complet elucidat. Se ştie că „intr-un prim punct tirozinaza oxidează tirozina, monofenolul într-un difenol 3-4 dioxife­ nilalanina (DOPA), printr-o reactie lentă greu evidentiabilă ceea ce justifică aparentele controverse din literatură.. Tirozinaza actionează asupra tirozinei în prezenta oxigenului molecular, consumarea oxigenului producându-se cu o oarecare ‘intârziere, fenomen denumit de către Lerner şi Fitzpatrick (116) peri­ oadă de inductie. Prin studii efectuate in vitro, aceşti autori au reuşit să scurteze perioada de inductie, prin adă.ugarea de mici cantităti de dopa. Dopa este un compus instabil care se transformă rapid in dopa-chinonă, oxidându-se prin pierderea hidrogenilor fenolici. Această transformare se face spontan şi este accelerată prin tirozinază. Contrar a ceea ce credea Brnno-Bloch, enzima care intervine în conversia dopa „in dopa-chinonă., nu este o dopa oxidază, ci tirozinaza care îşi continuă activitatea ei oxidantă. Această reactie rapidă este uşor de p.is in evidentă, de aceea a fost prima decelabilă şi s-a admis că.” unele tesuturi posedă în exclusivitate activitate tirozinazică. in final se ajunge printr-o oxidare neenzimatică initial lentă şi apoi rapidă, la monomerul indol 5-6 chinonă de culoare galbenă, care polimerizează printr-o oxidare neenzimatică şi lentă, in melanină de culoare brună. şi neagră.

privinţa sediului intracelular al melanogenezei, au existat în decursul timpului, numeroase cercetări care au adus date interesante, conturându-se o serie de teorii în ceea ce priveşte originea melanozomilor. Dintre acestea amintim teoria originei nucleare (Meirowsky 1908, citat de Gremilett, 73), teoria originei mitocondriale (Du Buy, Showacre şi Hesselbach, 53), teoria originei golgiene (Drochmans, 51; Seiji, Fitzpatrick şi Birbeck, 172; Wellings şi Siegel, 187; Mishima, 134; Drochmans, 52), teoria originei ribozomice (Mayer 1958, citat de Gremilett, 73) şi teoria originei difuze fără participarea unui organit celu1ar (Delage şi Porte 1966, citaţi de Gremilett, 73).
0 serie de studii au fost efectuate pe melanocitele umane iradiate cu ultra­violete, folosindu-se tehnici de centrifugare şi ultracentrifugare, telmici histo­chimice, ultrastructurale şi histoautoradiografice. S-a constatat astfel că după iradierea pielii cu ultraviolete şi folosirea reacţiei dopa, produsele de reacţie dopa şi tirozina sunt specific depozitate in melanocitele epidermului. Keratino­citele şi celulele Langerhans nu prezintă aceste substanţe. Pe plan ultrastruc­tural, Hunter (91) a identificat aceste substanţe in reticulul endoplasmic neted ca
veziculele golgiene. Folosind reacţia pentru fosfataza acidă Novikoff (146) atribuie un rol important Isn melanogeneză, complexului GERL. Rezultate semnificative au obţinut Seiji (173) prin studiul melanocitelor melanomului Harding-Passey şi melanomului B16 de şoarece. Folosind centrifugări diferen­ţiate şi tehnici de incorporare cu dopa marcată de C14, Seiji (173) obţine incor­porarea specifică a acestor substanţe numai la nivelul melanozomilor. Rezultate asemănătoare a obţinut Zelickson (192) marcând dopa cu t•itium. Din aceste cercetări rezultă că tirozinaza poate fi demonstrată în melanozomi, în reticulul endoplasmic neted şi rugos şi în ribozomi. Din concluziile autorilor citaţi se desprinde o nouă ipoteză privind mecaţiismul melanogenezei: tirozinaza s-ar sintetiza la nivelul ribozomilor, de unde ar fi transferată prin interrnediul reticulului endoplasmic neted la nivelul complexului Golgi, unde se asamblează sub formă de mici vezicule delimitate de ‘ o membrană netedă, vezicule care reprezintă substratul material al premelanozomilor.
Primului stadiu de biosinteză a proteinei enzimatice îi urmează stadiul al doilea de biosinteză al melanozomului şi stadiul al treilea de biosinteză a melaninei propriu-zise. in al doilea stadiu moleculele enzimatice asamblate în complexul Golgi, se inconjoară de o membrană şi constituie o serie de vezicule intermediare. Aceste vezicule se măresc, capătă un sistem de membrane inteme, pe care moleculele de tirozinază se aliniază ordonat şi rezultă premelanozomii tineri nemelanizaţi. in stadiul al treilea incepe oxidarea tirozinei de către moleculele de tirozinază, manifestată prin apariţia unor fine granule de mela­nină pe membranele interne ale melanozomilor. De fapt în această etapă apar premelanozomi interrnediari parţial melanizaţi. in acest stadiu este posibilă evidenţierea histoenzimologică a tirozinazei. in final depozitul de melanină este complet, premelanozomul devine melanozom, iar reacţia tirozinazei este negativă.

Schema melanogenezei intr-un melanocit (Fitzpatrick)
Această schemă este confirmată de o serie de cercetări similare, autorii folosind insă terminologii oarecum diferite. Astfel, Seiji (172) denumeşte forma cea mai timpurie a melanozomilor drept melanozom in stadiul I iar Jimbow (101) şi Wellings (187) denumesc primele vezicule, melanozomi timpurii.
Originea golgiană a melanozomilor este combătută de Demopoulos şi Yuen (46) care au studiat melanozomii melanomului S91 de şoarece. Aceşti autori constată că melanozomii sunt înconjuraţi de o membrană diferită de aceea a vacuolelor golgiene dar asemănătoare cu a membranelor mitocondriilor.
in faza care urmează biosintezei melaninei, procesul de pigmentare com­po•tă raporhiri funcţionale int•e melanocite şi keratinocite. Prin studii de microscopie electronică şi microcinematografie ale celor două tipuri celulare urmărite in culturi, rezultă că după constitui•ea melanozomilor, urmează mobili­zarea îri interiorul melanocitului, transferul şi degradarea lo• în keratinocite. Variaţiile cantităţii de melanină la nivelul keratinocitelor condiţionează aspectul larg al culorii pielii umane de la diferite rase.

Mobilizarea melanozomilor în melanocite
Din regiunea perinucleară, melanozomii se mobilizează spre vârffil prelungi­rilor dendritice ale melanocitelor, de unde sunt transferaţi „in keratinocitele inconjurătoare. in pielea umană fiecare melanocit este asociat cu 36 de kera­tinocite care primesc, transportă şi eventual degradează melanina produsă de melanocite – este unitatea melanică epidermică (Fitzpatrick, 66). Prin studii de microscopie electronică, 3 mecanisme pot fi implicate „in procesul de mobilizare a melanozomilor:
modificarea curenţilor intracelulari print•-o diferenţă locală în potenţialul de membrană, între zonele centrale şi periferice ale celulei ( teoria electro­forezei a lui Kinosita 1963, citat de Jimbow, 100);
schimbări ionice legate de membrană ( teoria schimbătorului de ioni a lui Novale 1973, citat de Jimbow, 100);
transformarea sol-gel care determină modificări ale presiunii hidrostatice a citoplasmei (teoria transformării sol-gel a lui Marsland 1967, citat de Jimbow, 100).
Studiile lui Green (72), Malawista (121), Robinson (164) şi Jimbow (100) aduc argumente care atestă intervenţia microtubulilor in procesul de deplasare a melanozomilor.McGuire şi Moellmann (129) descriu in citoplasma melanoci­telor epidermului de broască, filamente citocalazinice de 65-75Ă, pe care le consideră că ar interveni in agregarea granulelor de pigmeni la nivelul melano­citelor, hupiedicănd fenomenul de dispersare a melanozomilor, ca urmare a acţiunii hormonului melanocitostimulator (MSH). Malawista (121) a obţinut pnn. folosirea citocalazinei şi vincristinei, inhibarea mobilizării melanozomilor, weste substanţe împiedicând polimerizarea tubulinei, proteină contractilă de la nivelul microtubulilor.
Jimbow (97, 98, 99), studiind modificările apărute in pielea umană expusă radiaţiilor ultraviolete şi în celulele pigmentare din retina puilor de pasăre, su­pusă adaptării la lumină şi întuneric, constată că filarnentele din citoplasma melanocitelor intervin nu numai in alungirea dendritelor citoplasmatice ci şi in deplasarea melanozomilor.
Transferul melanozomilor
Melanozomii sintetizaţi in melanocite sunt transferaţi in keratinocite, unde apar sub formă de particule libere sau de ag•egate de două sau mai multe particule, in vezicule delimitate de o membrană, denumite complexe melano­mmice. Transferul melanozomilor din vârful dendritelor melanocitelor în kerati­mocite se realizează prin două mecanisme. Primul mecanism constă din izolarea curemităţilor distale ale dendritelor melanocitelor care conţin melanozomi şi imaxporarea lor în keratinocitelOr. Cruickshank (40), Mottaz (140), Klaus §1.8). Cohen (34) şi Prunieras (157) demonstrează acest mecanism prin studii efectuate pe culturi de celule. Aceşti autori au observat că vacuola fagocitică in care este inclusă extremitatea dendritică prezintă o dublă membrană, una de origine keratinocitică şi alta de natură melanocitică. Această ipoteză nu explică insă prezenţa melanozomilor izolati din keratinocite şi raritatea fagozomilor inconjuraţi de o dublă memb•ană. Apariţia dublei membrane ar fi rezultatul incidenţei de secţionare a dendritei aplicată pe suprafaţa keratinocitului. Dacă transferul s-ar realiza prin acest mecanism, atunci melanozomii ar trebui să fie iniţial dispersaţi in interiorul keratinocitelor şi apoi reasamblaţi ca unităţi complexe. Al doilea mecanism invocă eliminarea (secreţia ext•acelulară) din vărfurile dend•itelo• melanocitelo• a melanozomilor şi „inglobarea lor de către keratinocite. După această ipoteză se explică dist•ibuţia melanozomilor in kera­tinocite fie sub fo•mă izolată, fie sub formă de complexe. Deoarece melano­zomii sunt pentru keratinocite corpi străini, ei sunt fagocitaţi şi inglobaţi in keratinocite „in funcţie de mărimea lor. Rămăn „insă două probleme ne•ezolvate: pentru ce se găsesc foarte •a• melanozomi ext•acelulari int•e melanocite şi keratinocite şi cum işi pierd melanozomii membranele lo•, inainte de a fi fago­citaţi de ke•atinocite.
Degradarea melanozomilor
După pătrunderea in keratinocite, melanozomii sunt deg•adaţi de căt•e lizo­zomi. Nu este clar dacă există o enzimă lizozomală specifică, implicată în acest proces de degradare dar s-a constatat că vacuolele limitate de membrană care conţin melanozomi agregaţi, prezintă activitate acid fosfatazică (Wolff, 190; Nakagawa, 142).Degradarea melanozomilor poate să aibă loc şi în interiorul melanocitului. Acest proces apa•e adesea în pielea hiperpigmentată, p•in expu­nerea la raze ultraviolete, în melanocitele tumo•ale (Zelickson, 192; Nordlund, 145; Morpurgo, 138) şi în foliculii piloşi (Quevedo, 158).
Factorii care intervin în melanogeneză
Factorul genetic. Ereditatea dete•mină colo•aţia pielii şi părului omului şi animalului, „in toată gama ei de nuanţe distincte. La şoareci s-au evidenţiat gene particulare, ca•e ar comanda diferenţierea celulelor crestei neurale în direcţia melanoblast-melanocit, migrarea lo• către piele, morfologia şi caracterele lor funcţionale şi tipurile de melanină.
Lumina ultravioletă. Radiaţiile ultraviolete constituie un excitant fiziologic p•in fotonii lor. Efectul. acestei excitaţii se concretizează la om prin funcţia de apărare contra efectelor nocive ale •azelor ult•aviolete, aceea de hiperpigmenta­re. Mecanismul probabil se explică prin acţiunea complexă a excitaţiei lumi­noase (impresionarea retinei cu răsunet asupra centrilor hipotalamo-hipofizari­fenomenul Meirowsky, ca•e determină polimerizarea in melanină a leucoderi‑vatilor premelanici, distrugerea factorilor de inhibitie presupuşi că blochează activitatea tirozinazei).
Oikawa şi Nakayasu (147) au demonstrat că razele ultraviolete determină formarea colecalciferolului care induce fotoconversia 7-dehidrocolesterolului, ce stimulează melanogeneza prin creşte•ea activitătii tirozinazice.
Factorii endocrini. În pigmentogeneză sunt incriminati hormonii hipofizari reprezentati prin cx-MSH, P-MSH şi ACTH. Cele două fractiuni ale MSH-ului stimulează mai rapid pigmentatia, în timp ce ACTH-ul deterrnină o pigmentatie lentă a tegumentelor. Epifiza secretă melatonina, un hormon antagonist al MSH­ului care din punct de•vedere chimic ar fi in•udit cu se•otonina. Hormonii se­xuali intervin de asemenea „in pigmentatia tegumentelor. Experienta pe animale demonstrează rolul estrogenilor şi a progesteronului în creşterea pigmentărin
in afara acesto• factori generali se admite inte•ventia în melanogeneză a unor factori cutanati locali. Astfel s-a constatat că produsele rezultate din degra­darea melanozomilor in interiorul keratinocitelor, eventual eliminati în spatiile intercelulare, ar cont•ola la rândul lor printr-un mecanism de feedback, functia melanocitelor.
De asemenea a fost implicată interventia chalonelor, glicoproteine specifice zare controlează procesele de multiplicare a celulelor epidermice, implicit ale melanocitelor şi keratinocitelor.
Teoria chalonelor a fost completată de Powell (155) şi Woorhees (191) după
re un rol important în turnoverul ke•atinocitelo• epidermice ar reveni com­plexului adenil-ciclază-AMP-ciclic, mecanism elucidat de Lutherland (119) şi Moellmann (137). Activitatea adenil-ciclazei poate fi influentată de către chalo­nele epiderrnice, de prostaglandinele E-, epidermice ca şi de epinefrină şi de
.tbstante eliberate local cu rol de neurotransmitători (dopamina). După această apinie chalona ar reprezenta numai o parte din mecanismul complex care inter­vine in reglarea nivelului AMP-ului ciclic. Woorhees şi Duell (191) sustin că epinefrina ar inte•veni în legarea receptorilor P-adrenergici pe membranele celulare ale keratinocitelor, ducând astfel la activarea adenil-ciclazei şi la
eşterea sintezei intracelulare a AMP-ului ciclic. Lemer (117) admite că AMP‑
ciclic ar actiona ca cel de al doilea mesager „in reglarea hormonală şi nervoasă a deplasării melanozomilor în melanoforele de peşte, amfibiene şi reptile. Lerner (117) sugerează că AMP-ul ciclic ar stimula sinteza tirozinazei şi ar acti­va melanogeneza. Se ştie că MSH-ul activează tirozinaza, determinând conver­sia din forma inactivă în cea activă, p•in inactivarea unui inhibitor al enzimei.
Deşi datele asupra structurii melaninei şi asupra procesului pigmentogenezei s-an imbogătit considerabil, totuşi unele p•obleme rămân a fi rezolvate în viiton Astfel, trebuie elucidat mecanismul prin care tirozinaza este activată pent•u a 11111k ia melanogeneza, de asemenea •elatiile dintre celulele Langerhans şi mela­3ocite, precum şi modifică•ile moleculare care duc la transforma•ea melano­cathii normal in celulă. malignă. Este posibil ca prin izolarea şi pu•ificarea aticorpilor antitirozinază la mamifere, să se poată localiza tirozinaza „in celule
probabil interveni in imunoterapia şi chimioterapia melanoamelor.

Afectiunile neoplazice ale pielii, linkuri utile

http://ro.scribd.com/doc/58185523/113/Nevul-epidermic-verucos

http://sursa.md/product_info.php/info/p765_Tumorile.html

http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/Facultatea%20de%20Medicina/ANATOMIE%20PATOLOGICA/SPECIALITATI%20CONEXE/Melanogeneza.pdf

http://www.epathology.ro/patologie-generala/tumori-benigne/tumori-disembrioplazice-ale-vestigiilor-embrionare.html

http://www.epathology.ro/patologie-generala/tumori-maligne/tumori-neuroectodermale.html

http://www.epathology.ro/patologie-generala/modificarile-adaptativ-compensatorii-si-moartea-celulara/modificari-celulare.html?showall=1

https://www.emcb.ro/article.php?story=20110117143350503

Cecile's Cuisine

A Blog about Easy, Healthy yet Delicious Recipes for Working Moms like me.

40 Something

What's next?

Zona de criza

In si dincolo de crize

Sergiu Somesan

Proza fantastica si SF

DermPath Daily

Devoted to what everyone loves to see more of...SKIN!

ISTORII REGĂSITE

Probabil cel mai bun blog de istorie!

Bisofficiallan

World in your eyes!

Lucy Visinescu's Blog

Informatii si sfaturi despre dinti si nu numai

Violeta Balan

De la o zi la alta

Semizeea

Cine poate sau are curaj să încerce să-i răpească femeii plăcerea de a se contrazice, de a se răzgândi și încă a avea dreptate, de a acționa contrar logicii proprii?

COJOCARII

Blog de Familie

windowscoolsecrets

Just another WordPress.com site

Liga pentru Sanatate

Locul de discutii al celor care isi doresc ca sistemul sanitar din Romania sa isi recapete demnitatea si valoarea